Старих омолодили мишей за допомогою нового препарату

У житті клітин є щось моторошне. Подібно молодим героям популярних підліткових романів, клітини народжуються в суворих «товариства» органу, призначених для виконання певних ролей, зумовлених експресією їх ДНК. Як і тіла, в яких вони мешкають, клітини мають обмежену тривалість життя і, старіючи, починають пропускати токсичні молекули в своє оточення.

Для захисту організму старі клітини приносять останню жертву: вони включають молекулярний механізм, який призводить до їх власної смерті. Цей процес називається «апоптоз», що в перекладі з давньогрецької означає «м'яке падіння листя».

Але іноді старіючі клітини жульничают. Замість того щоб здійснювати самогубство, ці клітини ховаються в наших серцях, печінці, нирках та мозку, де мовчки сприяють хвороби. Вчені давно підозрювали, що ці «старіючі клітини викликають старіння, але позбавитися від них, не завдавши шкоди нормальним здоровим клітинам, було складно.

І от, спільними зусиллями Університету Еразма в Нідерландах та Інституту досліджень проблем старіння Бака в Каліфорнії, вчені, можливо, знайшли рішення. У статті, яку розмістили в журналі Cell, вони описали хімічну торпеду, яка після ін'єкції мишам знаходить старіючі клітини і позбавляє від страждань, залишаючи тільки здорові клітини.

«Вперше показано, що можна позбутися від старіючих клітин без будь-яких побічних ефектів», говорить Френсіс Родейр з Монреальського університету в Канаді, який не брав участі в дослідженні.

При лікуванні цим препаратом старі миші змінювали свій рідкісних хутро на розкішне пальто і демонстрували поліпшення функцій печінки і нирок. Вони також здавалися більш енергійними, воліючи витрачати свій час на біг в колесі, а не на сон в кутку.

Замість синтетичного хімікату препарат являє собою невеликий пептид, що складається з амінокислот, будівельних блоків білка. Подібні пептидні препарати вже стали революційними в терапії інсульту, і найближчим часом команда планує почати безпечні випробування препарату на людях.

Дослідження пропонує перший проблиск надії на те, що усунення старіючих клітин може омолоджувати людей. Це безперечно важливий і потрібний момент.

Темна сторона

Коли ми старіємо, наші клітини накопичують пошкодження ДНК. Хоча клітини мають молекулярні «механізми», які можуть правити невеликі проблеми, в кінцевому підсумку пошкодження стають занадто серйозним і клітина опиняється перед вибором: самознищитися, перетворитися на злоякісну або впасти у сплячку, стати старіючої кліткою.

Спочатку старіючі клітини вважалися корисними, оскільки перешкоджали утворенню небезпечних пухлин. Але приблизно десять років тому картина змінилася.

«З'ясувалося, що ці старіючі клітини виділяють цілу цистерну сміття і вони не просто там знаходяться, а надають негативний ефект», пояснює провідний автор дослідження доктор Пітер де Кейзер.

Однак залишалося незрозумілим, прискорює ця темна сторона старіючих клітин старіння.

У минулому році вчені з клініки Майо в Міннесоті генетично модифікували мишей, щоб їх тіла автоматично усували 50-70 відсотків старіючих клітин. Після шести місяців лікування нирки мишей стали більш здоровими, серця теж, і, що найдивніше, вони жили на 20% довше, ніж контрольні їх побратими.

Навіть вчені були шоковані, зазначивши, що не очікували такого різкого поліпшення. Дослідження розбурхала всю галузь: старіючі клітини дійсно сприяють старінню. І якщо б їх можна було зупинити, можливо, ми також могли б сповільнити годинник старіння.

Питання на мільярд доларів був поставлений такий: як змусити цей процес працювати на людей, не вдаючись до генної терапії?

Розриваючи зв'язку

Команда де Кейзера прийшла до блискучого рішенням: з'ясувати, що утримує старіючі клітини від самогубства, і знищити цей гальма.

Вдивляючись в переміщення молекул всередині старіючих клітин, команда прийшла до стратегії нападу. Клітини, що несуть ДНК-мутації, зазвичай активують білок p53, який запускає всю програму апоптозу. Однак у старіючих клітин є інший білок — FOXO4 — який замикається на p53 як наручники, не дозволяючи p53 виконувати свою роботу.

Тому група розробила пептидний препарат, який прокладає собі шлях між FOXO4 та p53. Білок смерті звільняється і переконує клітку самознищитися. Оскільки здорові клітини мають дуже низький рівень FOXO4 або зовсім нульовий, вони позбавлені ефекту лікарського засобу.

Ось ще один важливий момент: пептидні препарати зазвичай занадто великі, щоб потрапити в клітини, тому на ринку їх так мало. Команда покладалася на технологію, яка стала популярною не так давно: проникають в клітини пептиди. Ці пептиди, як випливає з їх назви, можуть прокладати свій шлях в органи і клітини після ін'єкції (навіть в мозок!). Це відмінно підходить для використання людиною.

Спершу група перевірила свій пептид на мутантних мишей, які постаріли аномально швидко. Будучи всього лише в середньому віці, ці миші на початок лікування перебували в поганому стані: їх хутро був у плямах, пози сгорбленными, так і в цілому вони були слабенькими і крихкими.

Через чотири тижні пептидних ін'єкцій, миші різко трансформувалися.

Хоча спочатку на втрату волосся ніхто не планував звертати увагу, зміна було настільки радикальним, що його не можна було ігнорувати.Лаборант вбіг в мій офіс і сказав: «У мишей відросло волосся, ми такого ніколи не бачили раніше», розповідає де Кейзер.

На рівні органів препарат перезавантажив відпрацьовані нирки мишей, щоб вони знову могли фільтрувати отруйні хімічні речовини в крові. Миші теж збадьорилися. Замість того щоб спати цілий день у кутку клітки, вони вибирали шалену гонку на колесі — приблизно за п'ять кілометрів в день, що в чотири рази більше відстані, що пробігали контрольні тварини, які отримували PBS, неактивний розчин, використовуваний для розчинення пептиду.

Уявіть, що слабкий, літня людина раптово зістрибує з дивана, вимикає телевізор і добровільно біжить марафон — і все із-за декількох доз препарату.

У наступному наборі експериментів автори повторювали лікування на звичайних старіючих мишах і бачили аналогічні поліпшення в роботі нирок і бажання вивчати світ. Не задовольнившись однієї тільки завданням старіння, команда випробувала свій препарат на тварин, яким давали звичайну хіміотерапію, яка призводить до пошкодження ДНК і до старіючим клітинам. І знову ж пептидний препарат спрацював чарівним чином, усунув пошкоджуючий ефект хіміотерапії і допоміг мишам підтримувати вагу свого тіла.

Цей пептид, мабуть, є «сильнодіючим препаратом для відновлення втрати здоров'я в процесі природного старіння», уклали автори. Він може змінити принципи нашої боротьби зі старіючими клітинами і з захворюваннями, які вони викликають.

Від мишей до людей

У порівнянні з генетичним знищенням старіючих клітин, використовувати пептидний препарат куди простіше на людях. Але це не означає, що буде зовсім просто. Оскільки наша шлункова кислота легко пережовує пептиди, перетворити препарат таблетку потребує вирішення серйозних проблем — хоча можна сказати, що щоденні або щотижневі ін'єкції — невелика ціна для оплати покращеного здоров'я і тривалого терміну життя.

Більш актуальним буде питання безпеки. Оскільки пептид в основному буде даватися літнім людям, ризик дуже високий. Попередні спроби розробити препарати для старіючих клітин — сенолитики — затьмарили серйозні побічні ефекти.

Команда планує спершу перевірити безпеку свого пептиду на людях з агресивну форму пухлини головного мозку, яка розділяє маркери старіння зі старечими клітинами. «Ми будемо рухатися обережно, спочатку спробуємо, а потім розширимо коло», говорить де Кейзер.

«Якщо препарат буде залишатися безпечним, ми подумаємо про його тестуванні на хворобах, пов'язаних зі старінням, або на самому старінні», додає він.